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Open Access Peer-Reviewed
Artigo de Atualização

Microangiopatias trombóticas: púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítico-urêmica

Thrombotic microangiopathies: thrombotic thrombocytopenic purpura / hemolytic uremic syndrome

Maria Goretti Polito; Gianna Mastroianni Kirsztajn

Resumo:

As microangiopatias trombóticas (MATs) sao condiçoes caracterizadas por oclusao microvascular generalizada por trombos de plaquetas, trombocitopenia, e anemia hemolítica microangiopática. Duas manifestaçoes fenotípicas típicas das MATs sao a síndrome hemolítica urêmica (SHU) e a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT). Outras doenças ocasionalmente apresentam manifestaçoes similares. Na dependência de prevalecer a lesao renal ou a cerebral, duas entidades patologicamente indistinguíveis, mas de alguma forma clinicamente diferentes, têm sido descritas: a SHU e a PTT. Injúria das células endoteliais é o fator desencadeante central na sequência de eventos que levam a MAT. Perda da trombo resistência fisiológica, adesao de leucócitos no endotélio lesado, consumo de complemento, liberaçao e fragmentaçao anormais do fator de von Willebrand (FvW), e aumento do estresse de cisalhamento vascular podem sustentar e ampliar o processo microangiopático. Anormalidades intrínsecas do sistema do complemento e do FvW podem acompanhar a predisposiçao genética à doença, que pode ter um papel chave, em particular nas formas recorrentes e familiares. Nos casos de SHU associada à diarreia (SHU+D), o dano endotelial renal é mediado (pelo menos em parte) pela Shigatoxina (Stx) bacteriana, uma família de toxinas elaboradas por certas cepas da Escherichia coli e Shigella dysenteriae. A evoluçao é geralmente boa na criança, na SHU associada a Stx, enquanto sequelas renais e neurológicas sao mais frequentemente encontradas em adultos, formas familiares e atípicas da SHU e na PTT. Estudos recentes têm demonstrado que a deficiência na clivagem do FvW pela proteinase ADAMTS13 pode ser genética ou mais comumente adquirida, resultante da produçao de anticorpos inibidores da ADAMTS13, causando a PTT. Durante a última década, demonstrou-se que a SHU atípica (SHU-D) é uma doença de desregulaçao da via alternativa do complemento. Uma série de mutaçoes e polimorfismo em genes que codificam proteínas reguladoras do complemento sozinhas ou em combinaçao podem levar a SHU atípica. Aproximadamente 60% dos casos de SHU atípica têm mutaçoes do tipo "perda da funçao" em genes que codificam as proteínas reguladoras do complemento, as quais protegem as células hospedeiras da ativaçao do complemento: fator H do complemento (FHC), fator I (FIC) e proteína cofator de membrana (PCM ou CD46), ou mutaçoes do tipo "ganho da funçao" em genes que codificam o FHC ou C3. Além disso, aproximadamente 10% dos pacientes com SHU atípica têm deficiência na funçao do FHC devido a anticorpos anti-FHC. Mesmo que as MATs sejam condiçoes altamente heterogêneas, um terço dos pacientes tem deficiência severa da ADA-MTS13. Transfusoes de plaquetas sao contraindicadas nesses pacientes. Infusao de plasma ou plasma exchange (PE) é o único tratamento eficiente.

Descritores: microangiopatias trombóticas, púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítica urêmica, insuficiência renal, fator de von Willebrand.

Abstract:

Thrombotic microangiopathies (TMAs) are pathological conditions characterized by generalized microvascular occlusion by platelet thrombi, thrombocytopenia, and microangiopathic hemolytic anemia. Two typical phenotypes of TMAs are hemolytic- uremic syndrome (HUS) and thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Other disorders occasionally present with similar manifestations. Depending on whether renal or brain lesions prevail, two pathologically indistinguishable but somehow clinically different disorders have been described: HUS and TTP. Injury to the endothelial cell is the central and likely inciting factor in the sequence of events leading to TMA. Loss of physiological thromboresistance, leukocyte adhesion to damaged endothelium, complement consumption, abnormal von Willebrand factor release and fragmentation, and increased vascular shear stress may then sustain and amplify the microangiopathic process. Intrinsic abnormalities of the complement system and of the von Willebrand factor pathway may account for a genetic predisposition to the disease that may play a paramount role in particular in familial and recurrent forms. In the case of diarrhea-associated HUS (D+HUS), renal endothelial damage is mediated (at least in large part) by the bacterial agent Shigatoxin (Stx), which is actually a family of toxins elaborated by certain strains of Escherichia coli and Shigella dysenteriae. Outcome is usually good in childhood, Shiga toxin-associated HUS, whereas renal and neurological sequelae are more frequently reported in adult, atypical, and familial forms of HUS and in TTP. Recent studies have demonstrated that deficiency in the von Willebrand factor cleaving protease ADAMTS13, due to deficiency of ADAMTS13 can be genetic or more common, acquired, resulting from autoimmune production of inhibitory anti-ADAMTS13 antibodies, that causes TTP. During the last decade, atypical HUS (aHUS) has been demonstrated to be a disorder of the complement alternative pathway dysregulation, as there is a growing list of mutations and polymorphisms in the genes encoding the complement regulatory proteins that alone or in combination may lead to aHUS. Approximately 60% of aHUS patients have so-called 'loss-offunction' mutations in the genes encoding the complement regulatory proteins, which normally protect host cells from complement activation: complement factor H (CFH), factor I (CFI) and membrane cofactor protein (MCP or CD46), or have 'gain-of-function' mutations in the genes encoding the complement factor B or C3. In addition, approximately 10% of aHUS patients have a functional CFH deficiency due to anti-CFH antibodies. Although TMAs are highly heterogeneous pathological conditions, one-third of TMA patients have severe deficiency of ADAMTS13. Platelet transfusions are contraindicated. Plasma infusion or exchange (PE) is the only treatment of proven efficacy.

Descriptors: thrombotic microangiopathies, thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic-uremic syndrome, kidney failure, von Willebrand factor.

Introduçao

As microangiopatias trombóticas sao condiçoes patológicas caracterizadas pela presença de anemia hemolítica microangiopática (por estresse de cisalhamento na microcirculaçao), oclusao microvascular generalizada causada pela deposiçao de trombos ricos em plaquetas (envolvimento renal é comum), e trombocitopenia (consumo de plaquetas).1 As duas manifestaçoes fenotípicas clássicas das microangiopatias trombóticas (MATs) sao a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e a síndrome hemolítico-urêmica (SHU); ambas sao graves, pondo em risco a vida do paciente. A SHU é caracterizada pelos três sinais clínicos ("tríade" clássica) já citados, enquanto a PTT é caracterizada por um conjunto de cinco manifestaçoes, que correspondem à "tríade" associada a febre e sinais neurológicos; entretanto, as duas doenças sao clinicamente indistinguíveis. Essas MATs devem ser diferenciadas da coagulaçao intravascular disseminada (CID) e das doenças trombo-hemorrágicas consumptivas.2 De fato, o espectro de manifestaçoes clínicas dessas doenças é muito semelhante, sendo as anormalidades neurológicas comumente consideradas como características da PTT e a insuficiência renal aguda, da SHU. Pacientes com essas síndromes podem ter ambas ou nenhuma dessas anormalidades. Tem-se dado certa importância a tal distinçao, devido à sugestao de que o tratamento com PE seria apropriado para a PTT, mas nao para a SHU. Mesmo que ambas tenham uma grande relaçao clínica e histológica a maioria das investigaçoes recentes tem mostrado que a PTT e a SHU têm evoluçoes independentes e nao relacionadas. Atualmente, as investigaçoes referentes à PTT têm sido focadas na regulaçao da proteína da coagulaçao sanguínea, o fator de von Willebrand (FvW) e, na SHU, no entendimento dos mecanismos da injúria do endotélio renal.

Vale salientar que nao traduzimos plasma exchange (PE) para chamar a atençao que este tratamento é a combinaçao de plasmaférese (a qual pode remover geralmente grandes multímeros do fator de von Willebrand e autoanticorpos contra ADAMTS13) e infusao de plasma fresco congelado ou criosobrenadante (contendo metaloprotease adicional).3,20


Critérios diagnósticos para as MATs (PTT e SHU)

De acordo com estudos prévios,2 ,4,5 as MATs foram definidas como tendo todas das seguintes alteraçoes: (1) anemia hemolítica microangiopática (hemoglobina < 12 g/dL), teste de Coombs negativo, haptoglobina sérica indetectável (< 10 mg/dL), mais do que duas hemáceas fragmentadas (esquizócitos) em um campo microscópico com magnitude de 100 vezes (Figura 1), e aumento da desidrogenase láctica (DHL) acima do nível basal institucional; (2) trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100 x 109/L); e (3) severidade variável de disfunçao orgânica (envolvimento renal e neurológico), sem sinais de CIVD.6


Figura 1. Esfregaço de lâmina de sangue periférico de um paciente com PTT.



O diagnóstico diferencial de SHU e PTT baseados em dados laboratoriais rotineiros é geralmente muito difícil.7

Aproximadamente 90% das crianças com SHU têm diarreia [SHU associada à diarreia, (SHU+D)] como pródromo, geralmente com sangue, causada pela Shigatoxina (Stx), tipicamente produzida pela Escherichia coli sorotipo O157:H7;8 sua mortalidade é de 3% com a terapia de suporte,9 portanto o tratamento com PE é raramente necessário. Como esse procedimento nao é usado em crianças com SHU, o mesmo diagnóstico em adultos pode indicar que tal tratamento seja desnecessário; por isso, alguns autores evitam usar o termo SHU para adultos, mesmo com insuficiência renal. Vale salientar que a insuficiência renal aguda manifesta-se em 55% a 70% dos casos;10-12 entretanto, a funçao renal se recupera na maioria deles (mais de 70% em várias séries).12-15

A leucocitose pode ser extrema, apresentando-se como uma reaçao leucemoide, e é um preditor positivo de mortalidade aguda e nefropatia residual.16-19 Crianças com diarreia (SHU+D) têm contagem de leucócitos significativamente maior na apresentaçao do que crianças com SHU atípica (SHU-D); esse achado sugere que a doença intestinal é um fator importante implicado na geraçao da leucocitose.17 No surto de Osaka de 1996, a contagem de leucócitos e a determinaçao de proteína C reativa (PCR) mostraram-se mais elevadas no grupo de crianças com diarreia que desenvolveram SHU, quando comparadas a crianças infectadas que nao apresentaram esta complicaçao.18

A SHU atípica (SHU-D) envolve um grupo heterogêneo (5% dos casos de SHU) de pacientes sem infecçao pela bactéria produtora de Stx, e essa deveria ser excluída como causa da doença. Pode ser esporádica ou familiar (ou seja, mais de um membro da família afetado pela doença e a exposiçao a E. coli produtora de Stx excluída). As formas de SHU atípica (SHU-D) têm prognóstico ruim. Mais de 50% progridem para insuficiência renal crônica ou dano cerebral irreversível, e 25% evoluem para o óbito durante a fase aguda da doença.16 Recentemente, estudos genéticos têm documentado que a forma familiar está associada a anormalidades genéticas das proteínas reguladoras do complemento e existem evidências de que alteraçoes genéticas similares podem predispor também a casos esporádicos de SHU atípica.21

Ao contrário da PTT, a SHU é raramente induzida por mutaçoes genéticas de fatores reguladores do complemento (fatores B, H e I, e CD46), assim como por autoanticorpos contra o fator H.21

Na era que antecedeu o seu tratamento efetivo, a PTT foi definida pela "pêntade" de manifestaçoes clínicas, principalmente: trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, anormalidades neurológicas, insuficiência renal e febre abrupta.19 A viabilidade do tratamento efetivo com PE requer urgência para o diagnóstico e diminuiu o número de critérios clínicos necessários para definir a ocorrência da doença. Os critérios diagnósticos que vêm sendo usados mais recentemente sao somente a trombocitopenia e a anemia hemolítica microangiopática, sem uma aparente etiologia alternativa.20 A validade da utilizaçao desses critérios mais restritos é sustentada pelo quadro clínico de apresentaçao dos pacientes cujo diagnóstico de PTT foi confirmado pela presença de deficiência severa de ADMTS13: anormalidades neurológicas e renais foram incomuns, febre mostrou-se rara, e nenhum paciente tinha a "pêntade" completa de manifestaçoes clínicas.22 A viabilidade do tratamento efetivo e os critérios diagnósticos limitados têm resultado em um aumento de 8 a 10 vezes no número de pacientes tratados com PE em caso de PTT.23,24 Como o diagnóstico de PTT requer que se leve em consideraçao esse tratamento, e como quase todos os adultos que fogem aos critérios para diagnóstico de PTT podem beneficiar-se de PE, alguns autores usam o termo PTT para quase todos os adultos.

É bom lembrar que, embora algum grau de envolvimento renal com proteinúria e/ou hematúria sejam comuns, hipertensao arterial e insuficiência renal aguda que requeira diálise sao raras na PTT.25

O aspecto mais relevante para a distinçao entre PTT e SHU26 sao os casos de SHU atípica, porque a SHU+D é predominantemente uma doença de criança, e os pacientes tipicamente exibem diarreia antes do episódio de insuficiência renal.8,27 Vale salientar que existem evidências recentes de que nem a deficiência de ADAMTS13, nem a deficiência de reguladores de complemento sao suficientes para o desenvolvimento de PTT ou SHU atípica, respectivamente.25,27


Inflamaçao aguda na patogênese das SHU

Inicialmente descrita em 1925 como uma síndrome que compreendia insuficiência renal, anemia hemolítica e trombocitopenia, a SHU é geralmente vista como uma doença renal com complicaçoes sistêmicas.1 Enquanto na PTT, o foco é no FvW e ADAMTS13, na SHU é no mecanismo de dano ao endotélio renal mediado pela Shigatoxina (pelo menos em grande parte), uma família de toxinas elaboradas por certas cepas da Escherichia coli e Shigella dysenteriae29,28.

Diferente da PTT, pacientes com SHU+D apresentam evidências abundantes de uma resposta inflamatória aguda, a magnitude da qual prediz a evoluçao clínica. Existem indícios de que as células inflamatórias e seus subprodutos têm um papel relevante na (1) perda da funçao de barreira, promovendo o movimento de endotoxina e Stx para dentro da circulaçao; (2) ofertando a Stx aos órgaos-alvos; (3) sensibilizando os órgaos-alvos para a expressao do receptor glicolipídico intracelular para a Stx; e (4) aumentando a injúria direta ao endotélio dos órgaos-alvo.29

A doença gastrointestinal em pacientes com E. coli produtora de Stx varia de uma diarreia aquosa a uma forma severa de colite hemorrágica. A inflamaçao colônica teria um papel na microangiopatia intestinal local, no transporte da Stx da luz intestinal através da lâmina própria para dentro da circulaçao, e na geraçao de resposta inflamatória sistêmica acentuada.29,30 Existem evidências recentes de que a Stx induz resposta acentuada quimiotática das células epiteliais intestinais humanas.31 Usando linhagem de células epiteliais colônicas, a Stx leva a superinduçao de interleucina-8 (IL-8) com aumento tanto da proteína como do RNAm da IL-8 apesar dos efeitos inibitórios conhecidos da Stx no alongamento da proteína.

Secreçao de IL-8 dentro da lâmina própria criaria um gradiente quimiotático suficiente para recrutar polimorfonucleares (PMNs). Ambas a IL-8 e o fator de necrose tumoral a (FNT-α) estao muito elevados nas fezes de pacientes infectados com S. flexneri produtora de Stx.32 Existem várias consequências potenciais da resposta inflamatória na lâmina própria. Migraçao transepitelial de PMNs que pode levar à perda transitória da funçao de barreira colônica e causar a passagem de conteúdos luminais para dentro da circulaçao.32-34 Um estudo recente mostrou a movimentaçao dos PMNs da membrana basolateral para o sítio apical das células epiteliais intestinais e o aumento da translocaçao de ambas Stx1 e Stx2 na direçao oposta.34 A perda da funçao de barreira contribuiria para direcionar a entrada da Stx para dentro da circulaçao, tao bem quanto a endotoxemia promoveria a resposta de citocinas sistêmicas. In vitro e in vivo, há indícios de que a Stx se liga ao PMN, que é o gatilho para a sua ativaçao, e promove a sua aderência ao endotélio-alvo. Recentemente, Te Loo et al.35 mostraram que a Stx se liga aos PMNs (nao via Gb3) e possibilita que essas células sejam carregadoras diretas da toxina do intestino para os órgaos-alvo.36 A Stx circula no corpo, mas pode preferencialmente localizar-se no rim, como resultado da alta concentraçao de seu receptor, a globotriaosilceramida (Gb3), no endotélio.

A SHU+D (Tabela 1) é causada pela Stx 1 e 2, um componente de uma subunidade A de 33 kDa e cinco subunidades B de 7 kDa cada, produzida pela Escherichia coli sorotipo O157: H7.37 Na circulaçao, liga-se ao receptor Gb3, o qual se expressa amplamente nas células endoteliais glomerulares. Após endocitose mediada por receptor, a subunidade A da Stx é internalizada e ativada, levando à depuraçao de adenosinas específicas no RNA ribossomal 28S, que resulta na inibiçao irreversível do alongamento da proteína38 e apoptose das células endoteliais; isso libera níveis significativos de multímeros do fator de von Willebrand (UL-VWFMS) para dentro da circulaçao, resultando em trombos de plaquetas dentro da microcirculaçao. As células endoteliais glomerulares e, em maior extensao, as células epiteliais tubulares renais, expressam o receptor Gb3, contribuindo para que os pacientes infectados desenvolvam insuficiência renal. Logo, a E. coli O157: H7 associada às MATs parece ser induzida independente dos níveis plasmáticos da ADAMTS13: AC7 (atividade normal da protease clivadora do FvW) e a eficácia do tratamento com PE é bem menos evidente neste caso.




Por definiçao, o rim é o órgao-alvo primário na SHU causada pela E. coli produtora de Stx. Essa vulnerabilidade é, em grande parte, devida à alta densidade de receptores Gb3 nas células epiteliais tubulares renais e endoteliais microvasculares. 39 De fato, as células epiteliais tubulares renais sao talvez a maior fonte de Gb3 já identificada, em quantidade igual ou possivelmente superior àquelas células Vero. A questao que fica em aberto é quanto essa vulnerabilidade é devida ao ambiente citotóxico. Os laboratórios de Hughes et al.40 e de King et al.43 mostraram que essas células sao extremamente sensíveis aos efeitos ribotóxicos da Stx; esse estudo aumentou a possibilidade de que a necrose tubular aguda tenha um papel na insuficiência renal. As células endoteliais microvasculares glomerulares humanas expressam menos quantidade de Gb3, e sao menos sensíveis aos efeitos ribotóxicos da Stx. Mesmo que os eventos subsequentes sejam bem menos conhecidos, está claro que o estado trombótico induzido pela Stx na SHU envolve mais que efeito tóxico direto. O pré-tratamento das células endoteliais microvasculares glomerulares com FNT-a aumentou substancialmente a densidade e a sensibilidade dos receptores a Stx.41 Esses dados sugerem que citocinas inflamatórias contribuem para a injúria glomerular, por aumento da expressao do Gb3 nas células endoteliais microvasculares glomerulares, aumentando, consequentemente, a sensibilidade dessas células aos efeitos ribotóxicos da Stx e sua vulnerabilidade a sofrer apoptose. Se o achado de que a Stx aumenta a expressao de moléculas de adesao for verdadeiro para as células endoteliais microvasculares glomerulares, esse mecanismo poderia servir como um acelerador da injúria glomerular por aumento da oferta de Stx.

Aproximadamente 50% dos pacientes com SHU atípica (Tabela 2) carregam uma mutaçao heterogênea em um dos quatro genes que codificam o fator H do complemento (FHC), o fator I do complemento (FIC), o fator B do complemento (FBC), a proteína cofator de membrana ou CD46.45-43 Essas proteínas funcionam no controle da ativaçao do complemento na superfície celular e limitam o dano celular mediado pelo complemento no tecido hospedeiro. Entretanto, por razoes que sao somente parcialmente conhecidas, o endotélio glomerular é especialmente sensível à perda da regulaçao pelo complemento, e o dano microvascular na SHU atípica restringe-se principalmente à circulaçao renal.




Desde 1974, foram demonstrados níveis séricos reduzidos da fraçao C3 do complemento com níveis normais de C4, em pacientes com SHU atípica (SHU-D) (Tabela 2).44-47 Pacientes com SHU que têm baixos níveis de C3 têm altos níveis de componentes do complemento (C) ativados, incluindo C3b, C3c e C3d.

Depósitos granulares de C3 nos glomérulos e arteríolas durante a doença aguda sao consistentes com a ativaçao do C e consumo de C3 local.48 A coloraçao positiva para C9 nos glomérulos e pequenas artérias com proliferaçao intimal e trombose documenta ativaçao pela via lítica final (complexo de ataque à membrana, C5b-9).

Sempre é bom recordar que o sistema do complemento consiste de várias proteínas plasmáticas e ligadas à membrana que protegem contra a invasao de microrganismos.47 Sao três vias de ativaçao (clássica, da lectina e alternativa), que produzem proteases, denominadas C3 e C5 convertases, que clivam o C3 e o C5, respectivamente, eventualmente ligando-se ao complexo de ataque à membrana. A hidrólise do C3 no plasma inicia a via alternativa, levando à deposiçao de C3b praticamente em todas as superfícies expostas ao plasma.47 Nas células hospedeiras, a ativaçao do C é controlada por ambos os receptores, da fase fluida e ancorados à membrana, favorecendo a clivagem do C3b para C3b inativo (iC3d) pelo Fator I do complemento (FCI) (atividade de cofator) e dissociando os multicomponentes das C3 e C5-convertases (atividade de aceleraçao de decaimento). Sem regulaçao normal, depósitos de C3b aumentam mais de 20 vezes47 através da alça de amplificaçao e causa ativaçao da cascata do C, a qual permanece assim até os componentes do C serem consumidos. Células injuriadas que nao têm reguladores ligados à membrana ou nao podem ligar-se a reguladores solúveis sao atacadas pelo C. Na superfície da bactéria, o C3b liga-se a receptores específicos nos neutrófilos e macrófagos, resultando em fagocitose da bactéria rotulada pelo complemento. O C3b também participa da formaçao da C5-convertase e inicia a reuniao do complexo de ataque que causa lise celular. Essa regulaçao fina é baseada em certo número de reguladores de membrana (CR1, DAF, MCP e Cd59) e da fase fluida (Fator H) que protegem as células hospedeiras.

Isso resulta na formaçao do complexo de ataque à membrana e recrutamento de células inflamatórias, eventos esses que causam dano e retraçao das células endoteliais, adesao e agregaçao das plaquetas, aumento do fator tecidual com ligaçao e ativaçao do Fator VII, e formaçao de trombina e polímeros de fibrina. Esse cenário se aplica particularmente ao leito capilar glomerular, o qual é um endotélio fenestrado, e a superfície da sua membrana basal é rica em poliânions propícios à ligaçao do Fator H1, o que poderia explicar a localizaçao da injúria vascular da SHU.49,50

A PCM também se expressa amplamente nos rins e poderia ser encontrada nas células endoteliais glomerulares por análise de imunohistoquímica.48-51 Ela exerce um papel importante na proteçao das células endoteliais glomerulares contra a ativaçao do C3, como indicado pela constataçao de que a atividade cofator no extrato dessas células foi completamente bloqueada por anticorpos anti-PCM.51 O FHC e a PCM atuam de forma integrada no controle da ativaçao do C nas células hospedeiras. A mutaçao no FHC e na PCM resulta em ativaçao do C e SHU, indicando que esses reguladores do C nao apresentam superposiçao no que se refere à sua funçao e ambos sao necessários para controlar a ativaçao do C.

A lesao da SHU+D é indistinguível daquela da sua forma atípica (SHU-D) com base na análise histológica. Caracteriza-se por espessamento dos capilares e arteríolas, edema e destacamento endotelial, e acúmulo de proteínas e restos celulares no espaço subendotelial. Trombos de plaquetas obstruem a luz do capilar. Hemólise ocorre, e eritrócitos distorcidos e fragmentados sao evidentes em lâminas de sangue periférico. As lesoes tipicamente afetam o rim (principalmente glomérulos e arteríolas), porém outros órgaos podem ser envolvidos como o cérebro, o coraçao, os pulmoes, o trato gastrointestinal e o pâncreas.


Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)

O pronto reconhecimento da PTT é importante, uma vez que a doença responde bem ao tratamento com PE,20 mas está associada a uma alta taxa de mortalidade quando nao tratada. Na era que antecede o tratamento efetivo com PE, 90% dos pacientes com PTT morriam de trombose microvascular sistêmica que causava infarto do miocárdio e cerebral e insuficiência renal.19 Entretanto, o reconhecimento da PTT pode ser difícil devido a variedade de apresentaçoes e falta dos critérios específicos. As únicas anormalidades consistentes sao a anemia hemolítica microangiopática, caracterizada pela fragmentaçao das hemáceas e trombocitopenia,7 manifestaçoes que podem também ocorrer em outras condiçoes.

Antes da viabilidade da terapêutica efetiva, o diagnóstico da PTT era baseado no progressivo aparecimento da "pêntade" de manifestaçoes clínicas: anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, anormalidades renais e neurológicas, e febre. Entretanto, o reconhecimento da eficácia da terapia com PE implicou na adoçao de critérios diagnósticos menos restritos para o início mais rápido do tratamento. Um estudo randomizado demonstrou a eficácia da terapia com PE, somente com anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia, sem uma causa alternativa aparente; a frequência de anormalidades neurológicas e renais, assim como de febre foi menor que em estudos prévios.20 A PTT ocorre primariamente em adultos. Considera-se que crianças com anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal aguda sao portadoras de SHU.52,53 Essa tipicamente é precedida por dor abdominal e diarreia, sendo reconhecida desde 1983 como uma complicaçao de infecçao causada pela bactéria que produz Stx, a E. coli O157: H7. Atualmente, 91% das crianças com SHU típica sobrevivem com cuidados de suporte, sem tratamento com PE.

Essas observaçoes sugerem que a PTT e a SHU sao duas síndromes distintas,1 uma interpretaçao sustentada por estudos que encontraram deficiência severa (< 5% de atividade) da protease que cliva o FvW, a ADAMTS13 (desintegrina e metaloproteinase com domínio trombospondina-1-símile), em pacientes com diagnóstico de PTT, mas nao em pacientes com SHU. A ADAMTS13 cliva os multímeros grandes do FvW que sao sintetizados e secretados pelas células endoteliais. Quando a ADAMTS13 nao está presente, o resultado é uma formaçao anormal de multímeros grandes do FvW no plasma e uma grande habilidade de reagir com plaquetas e causar trombos de plaquetas disseminados, característicos da PTT.1

Entretanto, a PTT e a SHU nao sao de fato síndromes distintas, já que seus critérios diagnósticos essenciais - anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia - sao os mesmos. As anormalidades neurológicas sao comumente consideradas como características da PTT e a insuficiência renal como característica da SHU. Pacientes com essas síndromes podem nao ter qualquer dessas anormalidades ou apresentar ambas.59 Também o nome da síndrome - PTT ou SHU - tem assumido importância clínica, devido à sugestao de que o tratamento com PE pode ser apropriado para a PTT, mas nao para a SHU.53 Assim, o termo "PTT" é usado para descrever anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia ocorrendo em adultos, sem uma aparente causa alternativa, com ou sem anormalidades, condiçoes ou causas associadas.

A PTT é rara em crianças; entre adultos, ocorre predominantemente em mulheres, na raça negra e em obesos.31

O valor da medida da atividade da ADAMTS13 e de inibidores permanece incerto.31

Os multímeros do FvW sao produzidos dentro dos megacariócitos e das células endoteliais e estocados dentro das plaquetas em grânulos e nos corpúsculos de Weibel-Palade das células endoteliais. Esses multímeros grandes ligam-se mais eficientemente do que os plasmáticos ao componente glicoproteico Iba do receptor glicoproteico Ib/IX/V da plaqueta para o FvW. Isso se deve provavelmente ao sítio de ligaçao para a glicoproteína Iba na subunidade monomérica do FvW ser mais exposto nos multímeros grandes do que nos de forma pequena, que estao normalmente na circulaçao. O ataque inicial de pequena quantidade apenas de multímeros grandes do FvW à glicoproteína Iba, e subsequentemente para a formaçao do complexo glicoproteico IIb/IIIa da plaqueta ativada por ADP, induz a agregaçao plaquetária in vitro na presença de estresse de cisalhamento aumentado do fluxo.22,54

A metaloproteinase do FvW no plasma normalmente previne a entrada na circulaçao (ou persistência) dos multímeros grandes do FvW. Essa enzima degrada os multímeros por clivagem de ligaçoes peptídicas na subunidade monomérica do FvW na posiçao 842-843 (entre a tirosina e a metionina). A metaloproteinase é referida como ADAMTS13 (desintegrina e metaloproteinase com domínio trombospondina 1-símile), um membro da família das proteases cálcio e zinco-dependentes. A ADAMTS13 tem uma sequência arginina-glicina-aspartato, seu gene está no cromossomo 9q34, e é produzida predominantemente nos hepatócitos.55

Os multímeros grandes do FvW sao provavelmente clivados pela ADAMTS13 diretamente na superfície das células endoteliais. O domínio trombospondina 1-símile na ADAMTS13 pode ligar-se à enzima no receptor trombospondina na superfície das células endoteliais.56

Deficiência severa da ADAMTS13 pode ser causada por mutaçoes genéticas (ADAMTS13: AC) ou por autoanticorpos (ADAMTS13: INH) adquiridos para essa enzima. Tandon et al, em 1994,57 mostraram que aproximadamente 80% dos pacientes com PTT adquirida tinham autoanticorpos contra CD36. Recentemente, Davis et al, em 2009,58 mostraram que a ADAMTS13 liga-se especialmente ao CD36 in vitro. CD36 expressa-se nas células endoteliais, plaquetas e monócitos e liga-se a trombospondina 1. Nao está suficientemente claro se os autoanticorpos bloqueiam a ligaçao da ADAMTS13 com as células endoteliais, mas só isso poderia interferir com a clivagem eficiente do FvW pela ADAMTS13 e resultar na PTT.


Doenças que podem mimetizar a apresentaçao clínica da PTT

Como os critérios diagnósticos da PTT nao sao específicos, doenças sistêmicas múltiplas podem mimetizar a PTT, resultando em erro no diagnóstico. Essas incluem neoplasias malignas disseminadas,59,60 infecçoes sistêmicas,61-63 hipertensao maligna,64,69 lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças renais.69 Além do mais, os médicos deveriam manter vigilância contínua com relaçao à existência de possíveis doenças alternativas, mesmo após o diagnóstico de PTT ser aparentemente estabelecido, e o tratamento com PE ter começado.


Tratamento da SHU+D

Correçao com salina isotônica ou ringer lactato para prevenir oligúria nos primeiros 4 dias, assim como a correçao das anormalidades eletrolíticas pela diálise parecem ter um papel relevante na sobrevida em caso de SHU+D no curto prazo.65 O uso de analgésicos, anti-inflamatórios e agentes antimotilidade deveriam ser evitados; morfina e acetoaminofem têm bons efeitos. Cerca de 80% dos pacientes necessitam de transfusao de sangue devido a anemia sintomática. A transfusao de plaquetas é indicada para hemorragias importantes ou procedimentos.

O uso de antibióticos que interagem com o DNA bacteriano, como os inibidores da Girase (fluoroquinolonas), agentes alquilantes (mitomicina C, TMP/SMX) e β-lactâmicos induzem a lisogênese do bacteriófago, com aumento da expressao da Stx. Por sua vez, Ikeda et al.66 mostraram que a fosfomicina dada no segundo dia de diarreia protege contra o desenvolvimento da SHU pela E. coli O157:H7.

A administraçao oral da primeira geraçao do análogo Gb3-Synsorb-Pk67 - quando iniciado após o diagnóstico de SHU falhou na tentativa de melhorar o curso da doença em um estudo randomizado.


Tratamento para a SHU atípica (SHU-D)

Apesar de a SHU atípica ter um prognóstico ruim, após a introduçao de terapia com plasma, a taxa de mortalidade caiu de 50% para 25%.13,68-70 Entretanto, ainda se debate se o plasma é ou nao efetivo no tratamento dos episódios agudos.71 Algumas publicaçoes indicam que uma porcentagem consistente de pacientes com SHU atípica respondem ao tratamento com plasma. Tem sido proposto que a PE seria relativamente mais efetiva do que a infusao de plasma, porque ela deveria remover substâncias potencialmente tóxicas da circulaçao dos pacientes.

O tratamento com plasma deveria ser iniciado dentro de 24 horas da apresentaçao, já que a demora no seu início pode aumentar a frequência com que ocorre falha terapêutica.73

Outros tratamentos, incluindo agentes antiplaquetários, prostaciclinas, heparina ou agentes fibrinolíticos, esteroides e imunoglobulinas, têm sido experimentados, com resultados inconsistentes.13


Valor diagnóstico e prognóstico da medida da ADAMTS13

A medida da ADAMTS13 pode nao assegurar o diagnóstico inicial e a decisao terapêutica, mas é importante para o prognóstico. Mesmo que a maioria dos pacientes com deficiência severa da ADAMTS13 nao tenha insuficiência renal, a medida da sua atividade pode distinguir PTT de SHU.74 Alguns pacientes com deficiência severa de ADAMTS13 podem ter insuficiência renal aguda. A atividade da ADAMTS13 < 5% parece ser específica para PTT, mas nao identifica todos os pacientes que podem recidivar; atividade da ADAMTS13 < 10% essencialmente identifica todos os pacientes que sao de risco para recidivar, porém nao tem especificidade para esse fim; pacientes com sepses75,76 e cirrose hepática77 também podem ter atividade da ADAMTS13 < 10%.


Tratamento com "plasma exchange"

O tratamento com PE é essencial para todos os pacientes que sao diagnosticados como portadores de PTT, com ou sem insuficiência renal,20,78 mas o número de sessoes de PE para a remissao é extremamente variável. Antes do tratamento efetivo, a maioria dos sobreviventes eram crianças,19 o que pode refletir sua resistência inerente à trombose, como sugerido por observaçoes de que trombose venosa e arterial sao raras em crianças.79

A hipótese que procura explicar a eficácia do tratamento com PE considera que a deficiência da ADAMTS13 é corrigida pela infusao de plasma e inibidor; autoanticorpos sao removidos pela aférese, o que leva à retomada da atividade da ADAMTS13.1 Entretanto, a maioria dos pacientes adultos diagnosticados com PTT nao tem deficiência severa de ADAMTS13, e muitos parecem responder também a PE, como aqueles que se apresentam com diarreia sanguinolenta ou que têm PTT induzida por quinino.80-81 O mecanismo da possível eficiência do tratamento com PE nesses pacientes é desconhecido.

Mesmo que uma série de casos tenha sugerido que o criosobrenadante do plasma, que é deficiente em FvW, possa ser superior ao plasma fresco, como produto de reposiçao na PE, um pequeno estudo clínico randomizado falhou na tentativa de confirmar esse achado.81

Com base nessas observaçoes, PE deveria ser realizada diariamente e ser mantida até a contagem de plaquetas voltar ao normal.31,82 Níveis de DHL, a qual reflete isquemia tecidual tanto quanto hemólise,83 sao também marcadores de resposta ao tratamento.29


Complicaçoes do tratamento com "plasma exchange"

Na decisao de iniciar o tratamento com PE, deveriam ser levadas em consideraçao as complicaçoes potenciais e a confiança no diagnóstico da PTT. Entre 206 pacientes consecutivos, avaliados ao longo de 9 anos, no registro de Oklahoma, 57 (28%) tiveram complicaçoes e em 5 (2,4%) a morte foi atribuída a essa abordagem terapêutica.. 84-86 As mortes foram causadas por hemorragias ou pneumotórax, complicando a inserçao de cateter venoso central (dois pacientes) ou sepses atribuída ao cateter venoso central (três pacientes). Dois pacientes adicionais tiveram parada cardíaca com atividade elétrica de pulso: uma causada pela reaçao anafilática ao plasma e a outra causada por tamponamento cardíaco relacionado à inserçao de cateter.


Tratamento coadjuvante

Há indícios de que o tratamento com PE teria apenas um efeito temporário sobre a base presumivelmente autoimune da doença, e o tratamento imunossupressor adicional poderia levar a uma resposta mais duradoura.31

O tratamento com agentes imunossupressores é reservado para pacientes com suspeita de deficiência autoimune de ADAMTS13. Os corticoides sao os agentes imunossupressores inicialmente administrados; outros agentes, como o rituximab87 e a ciclosporina,88 sao usados para pacientes com curso mais grave. Aspirina nao é tilizada como tratamento coadjuvante, mas é apropriada para pacientes que têm indicaçao cardiológica ou neurológica padrao e que nao tenham trombocitopenia severa.


Mortalidade

Apesar da instituiçao de tratamento considerado como ótimo, a mortalidade entre os pacientes com PTT permanece em aproximadamente 15%. Entretanto, 50% dessas mortes podem ser atribuídas a complicaçoes do tratamento com PE ou da hospitalizaçao, como sepses, hemorragia e trombose.89


Tratamento dos pacientes que alcançaram a remissao

Entre os pacientes com deficiência severa de ADAMTS13, o risco de recidiva é de aproximadamente 40%, mas é rara em pacientes com deficiência menos grave; 50% desses pacientes podem ter recidiva, a maioria dentro de um ano.89 O valor do tratamento imunossupressor de manutençao ou da medida da atividade da ADAMTS13 durante a remissao é desconhecido. Pacientes podem ter deficiência severa da ADAMTS13 por muitos anos sem evidência clínica de PTT. O elemento crítico para continuar os cuidados é insistir para que o paciente faça uma contagem de plaquetas imediatamente, quando qualquer sintoma agudo ocorrer.

Como muitas mulheres jovens desenvolvem PTT associada à gravidez,90,91 o risco de recidiva com uma futura gravidez torna-se uma preocupaçao. Estudo de acompanhamento de 30 gestaçoes, em 19 mulheres que tiveram PTT, revelou que a maioria das gestaçoes subsequentes nao foram afetadas.91


Evoluçao no longo prazo

Mesmo que a recidiva seja um grande problema, nao é o único. Após o reconhecimento da doença, os pacientes têm uma qualidade de vida significativamente alterada, apresentando perda da memória progressiva e fadiga.92


Agradecimentos

As autoras receberam apoio financeiro do CNPq.


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Setor de Glomerulopatias da Universidade Federal de Sao Paulo - UNIFESP

Correspondência para:
Prof. Dra. Gianna Mastroianni Kirsztajn
Universidade Federal de Sao Paulo, Escola Paulista de Medicina, Disciplina de Nefrologia
Rua Botucatu, 740
Sao Paulo - Sao Paulo CEP 04023-900
Tel: 55 (11) 5904-1699; Fax: 55 (11) 5904-1684
E-mail: gianna@nefro.epm.br

Data de submissao: 02/07/2010
Data de aprovaçao: 06/07/2010
Declaramos a inexistência de conflitos de interesse.

O referido estudo foi realizado no Setor de Glomerulopatias - Disciplina de Nefrologia da Universidade Federal de Sao Paulo, UNIFESP / EPM, Sao Paulo, Brasil.


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