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Comparación clínica: farmacocinética entre formulaciones de ciclosporina A microemulsión en pacientes de transplante cardíaco

Clinical-pharmacokinetic comparison between microemulsion formulations of cyclosporine A in heart transplant patients

Ricardo Manrique; Hélio M Magalhães; Jarbas Dinhuysen; Edileide Correia; Marco A da Silva; Hui T Lin-Wang; Marcos Vasconcellos; Juan AC Mejia; João D de Souza Neto; Eliete Carvalho

Resumo:

Objetivo: El objetivo de este trabajo es analizar las equivalencias terapéutica y convertibilidad de dos productos con ciclosporina microemulsión, la formulación de referencia y la ciclosporina microemulsión genérica. Método: Este es un estudio aleatorio, multicéntrico, en 25 pacientes de transplante cardíaco con una evolución mayor de un año y con terapia inmunosupresora estable. El protocolo elegido fue X latina. Según este protocolo, cada paciente es su propio control y durante el desarrollo de la investigación se entrecruzan los productos en ensayo. Después de la firma del formulario de consentimiento informado y de una evaluación inicial, tanto clínica como de laboratorio, se seleccionan los pacientes de forma aleatoria para iniciar el estudio, ya sea con ciclosporina de referencia o con una ciclosporina genérica. A cada 15 días los pacientes son sometidos a nuevos controles clínicos y de laboratorio y cambian a la otra medicación. En total son dos períodos de observación con dos rondas de cambio de medicación en cada una. Resultados: Los parámetros farmacocinéticos de los dos productos, la ciclosporinemia y el área bajo la curva, no muestran diferencias estadísticamente significativas.



El efecto clínico, al igual que los efectos colaterales, fueron semejantes en el período de observación. Conclusiones: Estos resultados confirman la total bioequivalencia entre la ciclosporina microemulsión de referencia y la ciclosporina microemulsión genérica.

Descritores: Ciclosporina microemulsión. Farmacocinética. Genéricos. Bioequivalencia.

Abstract:

Objective: It is the aim of this work to test the therapeutic equivalence and convertibility of two cyclosporine microemulsion products, the reference formulation and generic cyclosporine microemulsion. Method: This is a multicentric, randomized study of 25 heart transplant patients with over one year evolution and stable immunosuppression therapy. The X Latin protocol was chosen for it. According to this protocol, each patient acts as his/her own control and, as the research progresses, crossovers between the products under test are performed. After the signature of an informed consent form and an initial clinical and laboratory evaluation, patients are randomized to start either with the reference cyclosporine or with a generic cyclosporine. Every 15 days, the patients undergo new clinical and laboratory control tests and change drugs. There is a total of two observation periods, each one with two crossover rounds. Results: The pharmacokinetic parameters of the two products, cyclosporinemia and the area under the curve did not show any statistically significant differences.



The clinical effect, as well as the side effects, were similar during the observation period. Conclusions: These results confirm the full convertibility between reference and generic microemulsion cyclosporine.

Descriptors: Cyclosporine microemulsion. Pharmacokinetics. Generic. Convertibility.

INTRODUCCION

Al inicio de la implementación de terapias inmunosupresoras, se utilizaron productos cuya prescripción primaria era la terapia antimicótica. Debido al bajo efecto inmunosupresor, fue necesario utilizar dosis muy cercanas a las dosis tóxicas, con graves efectos colaterales. Por otro lado, el uso de corticosteroides en dosis elevadas por períodos prolongados, trajo consecuencias metabólicas desastrosas tales como osteoporosis, diabetes, hirsutismo y aspecto cushingoide.

La ciclosporina A cambió la historia de los transplantes de órganos. Como primer imunosupresor primario permitió prescribir una terapia triple con dosis moderadas de los tres medicamentos. Lamentablemente, la misma no está exenta de efectos colaterales importantes, destacándose la nefrotoxicidad.

La comparación farmacocinética de los medicamentos inmunosupresores, inclusive probando su bioequivalencia, no garantiza que sean terapéuticamente equivalentes. Sto se debe al hecho de que los estudios farmacocinéticos se realizan en voluntarios sanos en una única toma; siendo generalmente evaluados sus datos de concentración sanguínea, mientras que el efecto de estas drogas depende de su nivel intracelular. Finalmente, mientras en la Farmacología la dosis administrada se define considerando un sólo parámetro, (generalmente el peso del voluntario o una dosis fija), en el uso terapéutico de la ciclosporina, la dosis se calcula inicialmente de acuerdo con el peso del paciente, pero es corregida posteriormente según la ciclosporinemia; necesitando ser ajustada individualmente.

En el presente estudio evaluamos el concepto de bioequivalencia expresado por Benet en 1995,1 que establece la posibilidad de equivalencia directa entre un producto y otro, sin ninguna pérdida de la calidad terapéutica ni aumento del riesgo de efectos secundarios. Como definido por Benet, sólo se puede realizar esta evaluación con un grupo de pacientes tratados con la droga de marca durante determinado período, reemplazándola inmediatamente por la droga genérica; siendo que el protocolo debe prever dos períodos de cambio de droga. Los controles clínicos y de laboratorio se realizan entre estos cambios, con especial énfasis en la determinación de los niveles sanguíneos de ciclosporina.2

El objetivo del presente estudio fue comparar la equivalencia terapéutica (en relación al efecto inmunosupersor, como también de los efectos indeseados causados por ambos preparados), en el marco del moderno concepto de bioequivalencia, de dos formulaciones de ciclosporina microemulsión en un grupo de pacientes con transplante cardíaco.


MÉTODO

El estudio es aleatorio, cruzado, abierto, y compara el efecto terapéutico, curvas de concentraciones sanguíneas y efectos secundarios de dos productos de microemulsión de ciclosporina A en cápsulas de gelatina blanda, actualmente en el mercado, siendo administradas a los pacientes en las dosis habitualmente usadas. El producto genérico utilizado fue Sigmasporin Microral® (Sigma Pharma / Nature's Plus, Brasil) y el producto de referencia fue Sandimmun Neoral® (Novartis, Suiza). Consideramos importante destacar esta diferencia en relación con estudios farmacológicos, en los cuales los voluntarios reciben una dosis fija. En la práctica clínica, la dosis se calcula de acuerdo con el peso del paciente y se corrige según los niveles sanguíneos. Esta condición se expresa en la evaluación estadística como un promedio dentro del rango terapéutico y un menor desvío estándar en la evaluación de los niveles de valle de la ciclosporinemia.

Se incluyeron pacientes con una evolución posttransplante mínima de un año, con terapia inmunosupresora estable. Los criterios de inclusión fueron: pa cientes transplantados cardíacos con por lo menos 12 meses de evolución y terapia, estables clínicamente, con edades entre 18 y 60 años, síquicamente aptos para entender el protocolo del estudio y cooperar voluntariamente para cumplir el objetivo del mismo, con función renal estable, con niveles séricos de creatinina menores que 2,5 mg/dL y niveles sanguíneos de ciclosporina en un rango de 90 ng/mL y 300 ng/mL. Los criterios de exclusión fueron: pacientes que estuviesen utilizando medicamentos que alteran la vida media de la ciclosporina, la ciclosporinemia o que inducen reacciones tóxicas; los otros medicamentos en uso no debian cambiar su dosificación durante el período de observación. Después de la selección, se excluyeron a aquellos pacientes con patologías concomitantes, tales como diabetes mellitus severa, alteración hepática grave, hepatitis crónica, HIV, cáncer, historia de abuso de alcohol y tabaco y mujeres embarazadas.

Los pacientes que cumplían los requisitos recibieron información, oral y escrita, sobre el objetivo y los riesgos de la investigación. Los voluntarios que estuvieron de acuerdo firmaron el formulario de consentimiento.

El cronograma del estudio fue el siguiente:

  • Día 1 - Evaluación clínica y de laboratorio: los pacientes recibieron ciclosporina A en microemulsión en sus dosis habituales. Para iniciar el estudio se eligió aleatoriamente, por sorteo, Ciclosporina genérica o Sandimmun Neoral, las que fueron administradas durante 15 días;
  • Día 16 - Evaluación clínica y de laboratorio: el segundo período abarcó los días 16 al 30, día en el que se efectuó el primer cambio de medicamento, pasando a usar el medicamento no sorteado;
  • Día 31 - Evaluación clínica y de laboratorio: el tercer período abarcó del día 31 al 45, con la segunda inversión;
  • Día 46 - Evaluación clínica y de laboratorio: la cuarta etapa se extendió del día 46 al 60, con un tercer cambio de medicamento;
  • Día 61 - Evaluación clínica y de laboratorio.


  • Los controles de laboratorio se realizaron los días 1, 16, 31, 46 y 61, con un ayuno de 12 horas, y abarcaron hemograma, glucemia, colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol, triglicéridos, TGO, TGP, DHL, bilirrubina total, directa, indirecta, creatinina, urea, sodio, potasio y orina tipo I. Se evaluó la ciclosporinemia en los siguientes tiempos: Hora 0, Hora 1, Hora 3 siguiendo la propuesta de Gaspari y colaboradores3 de utilizar estos tres puntos para calcular el perfil cinético abreviado del área bajo la curva, que permite monitorear la terapia con ciclosporina con una correlación del 90% respecto del procedimiento clásico. El control clínico se realizó en las mismas fechas que el control de laboratorio.

    Evaluación estadística

    Utilizamos software de estadística para calcular los testes t de Student y F de Fisher. Para calcular el Area bajo la Curva (AUC), utilizamos el método abreviado de tres puntos propuesto por Gaspari et al3 usando la fórmula: AUC = 5,189 x ([hora 0] + 1,267 x [hora 1] + 4,150 x [hora 3] + 135,079. Consideramos como crítico un alfa = 0,025 y un valor beta del 5%.


    RESULTADOS

    Según el protocolo, fueron estudiados 25 pacientes, 18 de sexo masculino y 7 de sexo femenino, con un promedio de edades de 46,5±8,1 años. El tiempo promedio post-transplante fue de 1,6±1,1 años. Los resultados de la ciclosporinemia se presentan en la Tabla 1. Las variaciones de las concentraciones sanguíneas muestran el patrón de una droga con absorción individual y, en algunos casos, errática, a pesar de atenuada por la formulación en microemulsión; la variancia oscila entre 19,07% y 69,83%. Los niveles de ciclosporinemia varían de 98 ng/ml, antes de la medicación, hasta 1940 ng/ml tres horas después de la administración de la droga. La evaluación estadística se realizó usando el teste t de Student y en todos los casos el resultado probó que las diferencias no son estadísticamente significativas (Tabla 2).






    Con la intención de analizar todas las posibilidades, realizamos los intercambios múltiplos con ayuda del test exacto de Fisher entre las determinaciones de Sandimmun Neoral y la Ciclosporina genérica. En la Tabla 3 se muestran estos resultados, que al ser comparados demostraron no ser estadísticamente significativas.




    Cruzando los brazos de la X de la primera serie con Sandimmun Neoral con la segunda serie de la ciclosporina genérica, y viceversa, observamos nuevamente que los resultados tampoco son estadísticamente significativos (Tabla 4).




    Cuanto a los efectos colaterales, ninguno de los voluntarios debió interrumpir el estudio debido a efectos no deseados, tanto en lo que respecta a la función renal, como a la hepática o hematológica. En la Tabla 5 se encuentran el promedio y el desvío estándar de los indicadores de la función renal, cuya evaluación estadística demuestra que las diferencias no son significativas.




    Usando la metodología propuesta por Gasparini et al, calculamos el área bajo la curva (Tabla 6). La Tabla 7 muestra que los valores de p de la comparación de las áreas bajo la curva no mostraron diferencias estadísticamente significativas.






    DISCUSION

    El presente estudio fue realizado de forma aleatoria, ciego para el laboratorio y comparativo considerando los hallazgos clínico y de laboratorio. Entre otros factores, evaluamos los niveles sanguíneos de ciclosporina, antes y después de administrar la medicación inmunosupresora. Se estudiaron a 25 pacientes transplantados cardíacos, con más de un año transcurrido desde la cirugía de transplante y con terapia inmunosupresora triple estable. Los pacientes recibieron la administración de ciclosporina microemulsión estándar y ciclosporina microemulsión genérica, durante períodos de 15 días alternados, en las dosis de rutina diarias prescritas individualmente. Esta adaptación de la dosis por paciente causa algunas modificaciones en el comportamiento estadístico de los resultados; sin duda concentra los valores en una determinada ventana y disminuye el desvío estándar. Asimismo, los valores intermedios pueden ser mayores con el objeto de alcanzar el nivel terapéutico, y estas variantes se reflejan en el cálculo del área bajo la curva.

    El estudio fue diseñado para observar, en períodos cortos de 15 días, la respuesta clínica y de laboratorio a un único cambio de producto de ciclosporina microemulsión administrado por vía oral. Los períodos de 15 días son suficientes para definir la "Bioequivalencia" entre las drogas bajo observación. Por otro lado, períodos mayores pueden sufrir la influencia de ocurrencias que puedan hacer variar los resultados. Se eligió el procedimiento cruzado de X latina porque permite que cada paciente sea su propio control, condición fundamental para drogas críticas, como la ciclosporina. Se programó la toma de muestras sanguíneas para cumplir con los requerimientos de la fórmula de Gaspari et al. para el cálculo resumido del área bajo la curva.

    Los resultados de la ciclosporinemia se encuentran en la Tabla 1 y la evaluación estadística en las Tablas 2, 3 y 4. El análisis del promedio y del desvío estándar en estos pacientes, con terapia estable y con más de 12 meses de evolución, permite identificar una intención terapéutica con una ventana de ciclosporinemia; y la dosis de ciclosporina refleja la intensidad de absorción, metabolismo y excreción. Estas variables se expresan en el nivel de la ciclosporinemia y permiten corregir la dosis/día para alcanzar un valor dentro del rango ideal. Este hecho explica el motivo por el que el desvío estándar de la ciclosporinemia inicial es relativamente pequeño. En la obtención de este resultado también contribuyen los criterios de exclusión aplicados, que consideró no elegibles aquellos pacientes con problemas de absorción, tanto por defecto como por exceso. La razón de esta condición es encontrar una cohorte representativa de la población transplantada y no la excepción al mismo. Sin embargo, ningún transplantado fue rechazado por no cumplir esta condición.

    Para el análisis estadístico, utilizamos dos procedimientos para pequeñas muestras: el teste t de Student, un método paramétrico, y el test exacto de Fisher, no paramétrico. Se consideró significativa un valor de p igual o menor a 0,05. Se realizaro comparaciones entre la droga de marca y la droga genérica en el período uno y en el período dos. Tanto con el teste t de Student como con el teste F de Ficher, las diferencias no fueron significativas; por el contrario, estuvieron lejos de presentar ese comportamiento. El cálculo del área bajo la curva muestra algunas características diferenciales con relación a los cálculos farmacológicos. La dosis fija generalmente adoptada para las evaluaciones farmacológicas en este estudio, es variable y personalizada para cada paciente, dependiendo de su peso y fundamentalmente de los controles de laboratorio, tanto en el procedimiento de rutina de determinación de los niveles de valle como por el método moderno de cálculo del perfil cinético abreviado del área bajo la curva.3 Los valores absolutos del área bajo la curva son mayores que en los estudios farmacológicos, debido a que el valor inicial, que en el estudio de bioequivalencia es cero, en la evaluación de la equivalencia terapéutica muestra un valor positivo, en nuestro caso entre 90 y 300. La comparación del área bajo la curva tampoco fue significativa, tanto para el primero como para el segundo período.

    Los controles clínicos no indicaron ningún comportamiento de rechazo, resultado que confirma los hallazgos de la ciclosporinemia. Las evaluaciones de los parámetros bioquímicos, de función renal, marcadores hepáticos, de metabolismo óseo, y otros testes, tampoco presentaron diferencias, demostrando que desde el punto de vista de los controles de la boratorio no existen diferencias entre el producto de referencia y el genérico.

    Consideramos que este espacio también permite una amplia discusión sobre las características de la materia prima usada para los productos de marca y genérico, una información que nos permite comprender mejor el porqué de estos resultados. Los estudios colaborativos de biodisponibilidad confirman estos resultados y proveen una base ética a nuestra investigación.1-5 Se define la bioequivalencia farmacológica como la velocidad e intensidad de absorción del principio activo o fracción activa de un preparado farmacéutico. Esta es la condición fundamental en la caracterización de medicamentos genéricos. Esta importante relación fue estudiada y publicada por Spadaro,5 Tanacescu6 y Foschi.7 quienes demostraron que los dos productos bajo teste son bioequivalentes. Los resultados de los análisis realizados por la Universidad de Sao Paulo, Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Departamento de Farmacia (CONFAR), Brasil, demostraron equivalencia farmacéutica de los productos ciclosporina estándar y genérica. El estudio realizado con voluntarios brasileños eliminó las críticas acerca de las diferencias demográficas de los trabajos realizados en una población local y extranjera con características farmacogenómicas diferentes, una razón por la cual los resultados no serían aplicables a la población brasileña.8

    La información colocada a la disposición hasta ahora nos permite considerar el uso seguro de la ciclosporina microemulsión genérica, del punto de vista farmacológico. El diseño de investigación de X latina que utilizamos en nuestro estudio, tiene como característica que cada paciente es su propio control. Este criterio adquiere la mayor importancia en investigaciones de drogas con absorción errática, especialmente cuando el universo a ser estudiado es de número limitado, sea por la condición clínica específica en estudio o por las exigencias de los criterios de inclusión. Los resultados obtenidos demostraron tasas de absorción equivalentes y niveles sanguíneos semejantes con ambas drogas, como también un perfil idéntico de efectos colaterales.

    En resumen, este estudio confirma y reafirma la bioequivalencia entre ambos productos. Se puede realizar la conversión en forma rápida, sin necesidad de un período de adaptación entre ciclosporina genérica y ciclosporina estándar, destacando la ausencia de riesgos para los pacientes.


    REFERENCIAS

    1. Benet LZ, Goyan JE. Bioequivalence and narrow therapeutic index drugs. Pharmacotherapy 1995;15:433-40.

    2. Bennett WM and Olyaei AJ - Pharmacoeconomics of immunosupressive agents in renal transplant recipients. Transplantation Proc 1999;21(Suppl3A):6S.

    3. Gasparini F, Perico N, Signorini O, Caruso R, Remuzzi G. Abbreviated Kinetic Profiles in area-under-the-curve monitoring of cyclosporine therapy. Kidney Int 1998;54:2146-50.

    4. Tanasescu C, Serbanescu A, Spadaro A, Jen LH, Olani C. Comparison of two microemulsion of cyclosporine A in healthy volunteers. Eu Rev Med Pharmacol Sci 1999;3:5-9.

    5. Spadaro A, Ferreira AF, Tanascescu C, Serbanescu A, Lopes HV. Comparagao de duas preparagoes de ciclosporina A em microemulsao em voluntarios sadios. Rev Bras Med 1999;56:1058-61.

    6. Sinescu I, Vasconcellos Lopes H, Foschi D, Jen LH, Oliani C. New ciclosporine microemulsion randomized, crossover bioequivalence steady-state study in renal transplanted patients. Eu Rev Med Pharmacol Sci 1999;3:11-18.

    7. Foschi D, Ferreira AF, Oliani C, Sinescu I, Lopes HV. Estudo de bioquivalencia, aleatorio e cruzado, no estado de equilibrio, de uma ciclosporina similar em microemulsao em transplantados renais. Rev Bras Med 1999;56:1062-7.

    8. De Nucci G. Resumo do Estudo GDN-15/00, intitulado Cyclosporin Bioequivalence Study.










    1. Instituto Dante Pazzanese de Cardiología. Sao Paulo, SP Brasil.
    2. Hospital de Messejana. Fortaleza, CE, Brasil.

    Correspondencia:
    Laboratorio de Pesquisa do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
    Rua Dr. Dante Pazzanese, 500
    04012-160 Sao Paulo, SP Brasil
    Tel.: (0xx11) 5085-4095 Fax (0xx11) 3889-8248
    E-mail: ricardomanrique@netscape.net

    Recibido en 14/12/2001.
    Aprobado en 4/2/2002.
    Fuente de financimiento y conflicto de intereses inexistentes.


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