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Open Access Peer-Reviewed
Artigo Original

Associação de hipovitaminose D com Lúpus Eritematoso Sistêmico e inflamação

Association of hypovitaminosis D with Systemic Lupus Erythematosus and inflammation

Viviane Angelina de Souza; Marcus Gomes Bastos; Natália Maria da Silva Fernandes; Henrique Novais Mansur; Nádia Rezende Barbosa Raposo; Daniele Maria Knupp de Souza; Luiz Carlos Ferreira de Andrade

DOI: 10.5935/0101-2800.20140062

RESUMO:

INTRODUÇAO: Atualmente, é descrita elevada prevalência de hipovitaminose D no Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), a qual se associa a algumas manifestaçoes clínicas e maior atividade inflamatória.
OBJETIVO: Avaliar a associaçao entre insuficiência de vitamina D com LES e marcadores inflamatórios.
MÉTODOS: Estudo transversal, tendo sido avaliados 45 pacientes com LES e 24 controles sem a doença. Níveis de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] menores que 30 ng/mL foram considerados insuficientes. A atividade da doença foi avaliada pelo Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). Foram avaliados, ainda, proteína C reativa ultrassensível (PCRus) e interleucina-6 (IL-6) para verificaçao do status inflamatório. Para avaliaçao do envolvimento renal, foram realizados análise de elementos anormais e sedimentoscopia urinárias (EAS), hematúria e piúria quantitativas, proteinúria e depuraçao de creatinina em urina de 24 horas e anti-DNA de dupla hélice sérico.
RESULTADOS: A prevalência de insuficiência de 25(OH)D foi de 55% nos pacientes lúpicos e 8% nos participantes controles (p = 0,001). A mediana da 25(OH)D foi menor nos pacientes do que no grupo controle. Os pacientes com insuficiência de 25(OH)D apresentaram níveis mais elevados de IL-6 e maior prevalência de hematúria ao EAS. Nao houve correlaçao entre vitamina D, nefrite lúpica e SLEDAI.
CONCLUSAO: Em nosso estudo, a insuficiência de vitamina D foi mais prevalente em pacientes com LES e se associou com níveis mais elevados de IL-6 e presença de hematúria.

Palavras-chave:
inflamaçao; lúpus eritematoso sistêmico; nefrite lúpica; vitamina D.

ABSTRACT:

INTRODUCTION: Nowadays it is described a high prevalence of hypovitaminosis D in Systemic Lupus Erythematosus (SLE), which is associated with some clinical manifestations and increased inflammatory activity.
OBJECTIVE: To evaluate the association between vitamin D insufficiency with SLE and inflammatory markers.
METHODS: Cross-sectional study, in which have been evaluated 45 SLE patients and 24 controls without the disease. Levels of 25-hydroxyvitamin D [25(OH) D] less than 30 ng/mL were considered inadequate. Disease activity was assessed by the Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). High sensitivity C reactive protein (hsCRP) and interleukin-6 (IL-6) were evaluated for verification of the inflammatory status. For assessment of renal involvement, analysis of abnormal elements and urinay sediment (AES), quantitative hematuria and pyuria, proteinuria and creatinine clearance in 24-hour urine and serum anti-double stranded DNA were performed.
RESULTS: The prevalence of 25(OH)D insufficiency was 55% in SLE patients and 8% in the controls participants (p = 0.001). The median of 25(OH)D was lower in patients than in controls. Patients with insufficient 25(OH)D had higher levels of IL-6 and higher prevalence of hematuria in the AES. There was no correlation between vitamin D and SLEDAI or lupus nephritis.
CONCLUSION: In our study, vitamin D deficiency was more prevalent in patients with SLE and was associated with higher levels of IL-6 and hematuria.

Keywords:
inflammation; lupus nephritis; lupus erythematosus, systemic; vitamin D.

FIGURAS

Citaçao: Souza VA, Bastos MG, Fernandes NMS, Mansur HN, Raposo NRB, Souza DMK, et al. Associaçao de hipovitaminose D com Lúpus Eritematoso Sistêmico e inflamaçao. Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 36(4):430. doi:10.5935/0101-2800.20140062
Suporte financeiro: Fundaçao IMEPEN (Instituto Mineiro de Estudos e Pesquisas em Nefrologia).
Recebido: Agosto 16 2013; Aceito: Março 27 2014

INTRODUÇAO

O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica, multissistêmica, que acomete principalmente mulheres jovens em idade reprodutiva, em uma proporçao de nove mulheres para cada homem.1 A prevalência varia de 20 a 150 casos/100.000 indivíduos.2 Sua etiologia ainda é obscura, e parece haver a interaçao de fatores genéticos, hormonais, ambientais e imunológicos para o desenvolvimento da doença.3

O envolvimento renal ainda constitui-se num dos principais determinantes da morbimortalidade de pacientes com LES. Manifesta-se clinicamente em 50% a 70% dos casos, mas 100% deles têm doença renal à microscopia eletrônica (ME). Em geral, as manifestaçoes renais surgem nos primeiros dois a cinco anos da doença.4

A deficiência de vitamina D, reconhecida atualmente como epidêmica, pode ser um fator ambiental responsável pelo desencadeamento do LES.5 A funçao clássica da vitamina D é a regulaçao da homeostase óssea;6 entretanto, há evidências de que ela apresenta efeitos pluripotentes em vários órgaos e sistemas, destacando-se, neste contexto, seu papel sobre o sistema imunológico.7 Em relaçao ao sistema imune, a vitamina D potencializa a imunidade inata e suprime a imunidade adaptativa; afeta indiretamente a polarizaçao dos linfócitos T, promovendo um desvio da resposta imune no sentido de tolerância.8 Seu papel sobre as células B consiste em inibir a secreçao de anticorpos e a produçao de autoanticorpos.9

Vários estudos demonstram elevada prevalência de hipovitaminose D em doenças autoimunes, entre elas, o LES.10-13 Além disso, no LES, é descrita a associaçao entre deficiência de 25(OH)D e ocorrência de nefrite, assim como associaçao com gravidade da doença.14

No Brasil, ainda sao poucos os estudos abordando o tema LES e vitamina D. O presente estudo teve como objetivo avaliar a associaçao entre insuficiência de vitamina D, LES e inflamaçao.

MÉTODOS

Amostra

O estudo foi do tipo transversal. Foi realizada revisao de prontuários médicos dos pacientes com LES do ambulatório de Reumatologia do Centro de Atençao à Saúde do Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de Fora (CAS/HUUFJF). Identificaram-se 126 pacientes elegíveis, os quais foram convidados a participar do estudo. Destes, 45 pacientes concordaram em participar e foram incluídos no estudo. Estabeleceu-se um grupo controle constituído por 24 indivíduos saudáveis (sem quaisquer patologias detectáveis aos exames clínico e laboratorial), pareados por sexo e idade e residentes na mesma localizaçao geográfica, estudantes dos cursos de Medicina da UFJF e de Enfermagem da Universidade Estácio de Sá, de Juiz de Fora.

Critérios de inclusao

Foram incluídos no estudo pacientes com o diagnóstico de LES (segundo os critérios da American College of Rheumatology (ACR), propostos em 1982 e revisados em 1997,15,16 que tinham mais de 18 anos e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

Critérios de nao inclusao

Gravidez e/ou presença de doenças sistêmicas que levam a comprometimento renal, como diabetes mellitus, vasculites, doenças infecciosas agudas, hepatites virais B e C e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) foram considerados critérios de nao inclusao no estudo.

Metodologia

Os dados foram coletados de maio de 2010 a março de 2011. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário da UFJF. Os pacientes e controles que concordaram em participar do estudo responderam um questionário estruturado abordando as seguintes variáveis clínicas: sexo, idade, raça (avaliada por autorrelato), exposiçao ao sol (em horas/semana), estaçao do ano em que foi realizada a avaliaçao, uso de protetor solar e tabagismo.

Os pacientes que estavam em uso de cálcio e vitamina D foram submetidos a um período de washout de seis semanas (equivalente a três vezes a meia vida da droga) antes da inclusao no estudo.

Atividade da doença e inflamaçao

A atividade da doença foi avaliada pelo Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). O status inflamatório foi avaliado pelas análises séricas da PCRus (pela técnica de turbidimetria) e IL-6 (por meio de imunoensaio enzimático competitivo - ELISA).

Nefrite lúpica

A definiçao de nefrite lúpica obedeceu aos critérios do ACR.16 Caso o paciente tivesse sido submetido à biópsia renal, foi respeitada a classificaçao de glomerulonefrite lúpica da OMS proposta em 1989 e revisada em 2004.17 Para avaliaçao laboratorial do envolvimento renal, foram realizados EAS, hematúria e piúria quantitativas, proteinúria e depuraçao de creatinina em urina de 24 horas, além do anti-DNA nativo sérico.

Vitamina D

A determinaçao da 25(OH)D total sérica foi realizada pelo método de cromatografia líquida de alta performance (HPLC), utilizando-se sistema da Shimadzu (Tóquio, Japao). Os níveis de 25(OH) D foram considerados suficientes se = 30 ng/mL, insuficientes se entre 15 e 29 ng/mL e deficientes se < 15 ng/mL.7

Análise estatística

A amostra do estudo foi estabelecida por conveniência. A normalidade das variáveis foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk e a estatística descritiva foi realizada por meio da verificaçao da média ou mediana para as variáveis contínuas. A frequência absoluta e relativa foi utilizada para as variáveis categóricas. Quanto às diferenças entre os grupos de pacientes e controles, estas foram avaliadas pelos testes nao paramétricos de Mann-Whitney quando as variáveis foram ordinais ou intervalares e qui-quadrado quando as variáveis foram nominais. A correlaçao entre a 25(OH)D e as variáveis utilizadas para avaliar nefrite, atividade da doença e inflamaçao estudadas foi calculada pelo coeficiente de correlaçao de Pearson.

A comparaçao entre os subgrupos de pacientes com insuficiência e suficiência de vitamina D e o grupo controle foi realizada pelo teste nao paramétrico de Kruskal-Wallis.

Foi considerado significante p < 0,05. Analisaram-se os dados por meio do programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences) Inc, Chicago, IL, EUA, versao 19.0.

RESULTADOS

As características clínicas basais dos grupos de pacientes e controles, assim como os dados laboratoriais estao expostas nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1. Características clínicas, demográficas e laboratoriais dos grupos
  Pacientes Controles p valor
  (n = 45) (n = 24)
Idade (anos) 35,3 (20-52) 26 (18-53) NS
Sexo     NS
Masculino 1 (2,2%) 1 (4,0%)  
Feminino 44 (97,8%) 24 (96,0%)  
Raça     < 0,0001
Branca 21 (46,7%) 22 (88,0%)  
Nao Branca 24 (53,3%) 3 (12,0%)  
Estaçao do ano 13 (28,88%) 1 (4,0%) NS
Outono 20 (44,44%) 0 (0,0%)  
Inverno 7 (15,56%) 10 (40,0%)  
Primavera 5 (11,11%) 14 (56,0%)  
Verao      
Exposiçao ao sol (horas/semana)     0,002
< 1 16 (35,5%) 2 (8,0%)  
1 a 2 12 (26,7%) 2 (8,0%)  
3 a 4 6 (13,3%) 4 (16,0%)  
4 a 5 1 (2,2%) 5 (20,0%)  
> 5 10 (22,2%) 12 (48,0%)  
Uso de protetor solar     NS
Nao 7 (15,66%) 9 (36,0%)  
Sim 38 (84,44%) 16 (64,0%)  
Número de aplicaçoes     NS
0 7 (15,6%) 9 (36,0%)  
1 22 (48,9%) 9 (36,0%)  
2 8 (17,8%) 5 (20,0%)  
> 2 8 (17,8%) 2 (8,0%)  
Tabagismo     0,048
Nao 38 (84,4%) 24 (96,0%)  
Sim 7 (15,6%) 1 (4,0%)  
VHS 1a hora (mm) 36 (2-173) 15 (3-42) < 0,0001
PCRus (mg/L) 4,9 (0,4-67,9) 2,5 (0,1-11,3) 0,002
C3 (mg/dL) 156,9 (80,8-301,7) NA NA
C4 (mg/dL) 25,8 (10,2-67,0) NA NA
IL-6 (pg/mL) 3,81 (0,898-52,049) 1,38 (0,820-6,934) < 0,0001
Cálcio Total (mg/dL) 9,6 (8,1-11,3) 10,4 (8,5-11,1) 0,015
Fósforo (mg/dL) 3,9 (2,4-5,3) 3,8 (2,8-4,8) NS
PTH intacto (pg/mL) 44,9 (6,5-545,9) 35,4 (19,0-80,7) NS
25(OH)D (ng/mL) 29,48 (20,83-44,23) 37,68 (22,91-44,07) < 0,0001
Depuraçao de creatinina (mL/min/1,73 m2) 101,1 (34-220) 107,6 (60-232,7) NS
Proteinúria (mg/24 horas) 234 (1-4.000) 105,5 (47,5-189,5) 0,003
Presença de Hematuria 13 (28,9%) 3 (12,5%) NS

Dados expressos em mediana (mínimo e máximo) ou n (%); NA: Nao aplivável; NS: Nao significativo.

Tabela 2. Características clínicas basais dos pacientes
Pacientes (n = 45)
Tempo de duraçao (meses) 72 (3-264)
SLEDAI 10 (0-24)
SLEDAI 29 (64,4%)
Atividade (= 6)  
Uso de corticoide 42 (93,3%)
Dose de corticoide (mg de prednisona) 20 (0-60)
Cálcio/vitamina D 8 (12,0%)
Antimaláricos 34 (75,55%)
Difosfato de cloroquina 250 mg/dia 22 (48,9%)
Hidroxicloroquina 400 mg/dia 12 (26,7%)
Imunossupressores 25 (55,55%)
Azatioprina 17 (37,8%)
Micofenolato Mofetil 1 (2,2%)
Ciclofosfamida 3 (6,7%)
Metilprednisolona + ciclofosfamida 1 (2,2%)
Rituximabe 1 (2,2%)
Metilprednisolona 1 (2,2%)
Metotrexate 2 (4,4%)

Análise descritiva: mediana (mínimo-máximo) para as variáveis contínuas e n (%) para as variáveis categóricas.

A mediana dos níveis séricos da 25(OH) D foi menor nos pacientes com LES (29,48 ng/ mL, variaçao de 20,83-44,23 ng/mL) do que nos participantes controles (37,68 ng/mL, variaçao de 22,91-44,07 ng/mL) (p = 0,001). A prevalência de insuficiência de 25(OH)D foi maior no grupo de pacientes com LES (55%) do que no grupo controle (8%) (p = 0,001).

Vinte pacientes (44,4%) foram classificados como apresentando nefrite lúpica, de acordo com os critérios do ACR. Destes, 8 (44%) foram submetidos à biópsia renal, predominando a classe IV da OMS em 5 casos (62,5%). No subgrupo de pacientes com nefrite, a média de idade foi de 34,9 ± 7,3 (22-50 anos), a média do SLEDAI foi de 10 (0-24), apresentaram níveis de IL-6 variando de 0,9-13,5, com mediana de 5,0 pg/mL e PCRus entre 0,5-36,2, mediana 4,8 mg/L. A creatinina sérica apresentou média de 0,8 (0,5-2,6) mg/dL e a média da depuraçao da creatinina foi de 43,9 (35,6-220) mL/min/1,73 m2. Com relaçao à proteinúria, a mesma variou entre 112 a 4000, com mediana de 946 mg/24 horas. Seus níveis de vitamina D variaram entre 20,8-44,2 com mediana de 29,5 ng/ mL. Nao houve diferença entre os níveis de vitamina D entre pacientes com LES e nefrite vs. LES sem nefrite.

Comparando os pacientes lúpicos (amostra total) com os controles, estes apresentaram prevalência significativamente superior de proteinúria avaliada pela fita de imersao comparados aos controles [16 (35,6%) e 1 (4,0%), p = 0,012]. A mediana da proteinúria de 24 horas no grupo de pacientes lúpicos foi estatisticamente superior à encontrada nos controles [234 (1-4.000) mg/24 horas e 105,5 (47,5-189,5) mg/24 horas, p = 0,003]. Nao houve diferença estatisticamente significante da creatinina sérica [0,7 (0,5-2,6) mg/dL e 0,7 (0,5-1,0) mg/dL, p = 0,182] e da depuraçao da creatinina [101,1 (34-220) mL/ min/1,73 m2 e 107,6 (60-232,7) mL/min/1,73 m2, (p = 0,258)] entre os grupos doente e controle.

Os pacientes com insuficiência de vitamina D apresentaram maior prevalência de hematúria ao EAS comparados aos pacientes com suficiência e controles [10 (40,0%), 3 (15,0%) e 3 (12,5%), (p = 0,043)], respectivamente.

Com relaçao à atividade da doença avaliada pelo SLEDAI, 64,4% (n = 29) dos pacientes apresentavam doença ativa (SLEDAI = 6). A mediana do SLEDAI foi de 10 (0-24) (Tabela 2).

Os níveis de IL-6 foram superiores no grupo com insuficiência de vitamina D [4,464 pg/mL (1,021- 52,049)], comparado ao grupo com suficiência [3,292 pg/mL (0,898-10,447)], e ao grupo controle [1,386 pg/mL (0,820-6,934)] (p < 0,0001) (Figura 1). Com relaçao aos níveis de PCRus, nao foram observadas diferenças.

A análise bivariada mostrou fraca evidência de correlaçao inversa entre vitamina D e IL-6 (r = -0,276; p = 0,066). Nao se observou correlaçao entre vitamina D e as outras variáveis utilizadas para avaliaçao de atividade da doença e nefrite lúpica.

DISCUSSAO

Neste estudo, observamos maior prevalência de insuficiência de vitamina D em pacientes com LES, assim como associaçao desta com níveis mais elevados de IL-6.

Atualmente, é descrita elevada prevalência mundial de hipovitaminose D no LES, em diversas localizaçoes geográficas.18,19 Dados da populaçao brasileira, em geral, também refletem os baixos níveis de vitamina D, mesmo em indivíduos saudáveis.20,21 Os resultados do presente estudo, realizado na cidade de Juiz de Fora, localizada a uma latitude de 21º45" ao sul, demonstrou elevada prevalência de insuficiência de vitamina D em pacientes portadores de LES comparados aos controles, em concordância com os resultados de Fragoso et al.,10 que observaram insuficiência de vitamina D em 57,7% de 78 pacientes portadores de LES em estudo realizado em Pernambuco. Outros três estudos brasileiros também reforçam os nossos achados.11-13

Nosso estudo nao observou correlaçao entre vitamina D e as variáveis utilizadas para avaliar nefrite lúpica. Observamos maior prevalência de hematúria nos pacientes com insuficiência de vitamina D quando comparados aos grupos com suficiência dessa vitamina e controles. Os pacientes avaliados apresentaram-se com doença renal controlada na maioria dos casos, o que pode ter influenciado a análise dos resultados. A nefrite lúpica constitui-se numa das principais causas de morbimortalidade no LES e a associaçao entre hipovitaminose D e nefrite lúpica foi avaliada em estudos clínicos, como o de Kamen et al.,22 que evidenciaram associaçao entre deficiência de vitamina D e nefrite. Avaliando uma populaçao de LES juvenil, Robinson et al.23 observaram associaçao inversa entre níveis de 25(OH)D e relaçao proteína/ creatinina, além de níveis mais baixos de vitamina D em pacientes com proteinúria.

A despeito de haver estudos mostrando correlaçao entre vitamina D e marcadores de atividade renal, nossos resultados nao os corroboram. Em um estudo iraniano que avaliou pacientes com LES, aqueles com os níveis de 25(OH)D menores que 5 ng/mL apresentaram títulos mais elevados de anti-DNA nativo.24 Uma associaçao inversa entre 25(OH)D e os níveis de anti-DNA nativo (r = -0,13; p = 0,02) e anti-C1q (r = -0,14; p = 0,02) também foi observada em estudo recente de Mok et al.25

Estudo recente publicado por Petri et al.14 evidenciou melhora significativa da relaçao proteína/ creatinina após suplementaçao com vitamina D em pacientes com níveis insuficientes de 25(OH)D.

O LES é, por definiçao, uma doença inflamatória autoimune, e é descrito status inflamatório exacerbado nesses pacientes. No presente estudo, foi observado aumento significativo de PCRus e de IL-6 nos pacientes quando comparados aos controles. Analisando especificamente a relaçao entre a 25(OH)D e IL-6, essa citocina apresentou níveis significativamente superiores nos pacientes com insuficiência de vitamina D, quando comparados aos pacientes com suficiência e grupo controle. Foi observada fraca evidência de associaçao inversa entre vitamina D e essa citocina nos pacientes avaliados (r = -0,276; p = 0,066). Conforme já mencionado previamente, tais resultados podem refletir o baixo índice de atividade da doença dos pacientes avaliados, nos quais houve predomínio de atividade leve.

Concordando com nossos achados, Amezcua-Guerra et al.26 evidenciaram associaçao positiva entre SLEDAI e VHS/PCR no LES; associaçao também encontrada por Chun et al.27 Entretanto, Firooz et al.28 nao demonstraram associaçao desses marcadores inflamatórios com atividade da doença. A IL-6 é uma citocina que exerce influência sobre a regulaçao do sistema imune e inflamaçao, atuando na diferenciaçao de linfócitos B e T.29 No LES, ocorre aumento dos níveis de várias citocinas inflamatórias, como IL-6, IL-1 e TNF-alfa,27,30,31 o que reforça nossos resultados.

O nosso estudo apresenta limitaçoes. Primeiramente, por se tratar de avaliaçao de natureza transversal, nao podemos sugerir causalidade entre as associaçoes encontradas e a ocorrência de hipovitaminose D no LES. O número de pacientes avaliados (n = 45) também pode ter influenciado os resultados, assim como o fato de os pacientes apresentaram baixos índices de atividade da doença. Uma análise posterior, incluindo um maior número de pacientes incidentes e com doença mais grave, poderia nos proporcionar resultados mais robustos no que diz respeito à associaçao entre insuficiência de vitamina D, nefrite lúpica, atividade da doença e inflamaçao.

CONCLUSAO

Nas pacientes lúpicas estudadas, a insuficiência de vitamina D foi prevalente e se associou com níveis mais elevados de IL-6 e com presença de hematúria. Nao foi observada correlaçao significativa entre os níveis de vitamina D, nefrite lúpica e SLEDAI. Entretanto, mais estudos clínicos randomizados sao necessários para avaliar a influência da vitamina D no LES, bem como estabelecer os níveis de vitamina D necessários para demonstrarmos seus efeitos imunomoduladores nesses pacientes.

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