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Open Access Peer-Reviewed
Relato de Caso

Nefrite tubulointersticial e uveíte em idade pediátrica: descrição de três doentes

Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome in children: report of three cases

Cátia Pereira; Joana Gil; Inês Leal; Patrícia Costa-Reis; José Eduardo Esteves Da Silva; Rosário Stone

DOI: 10.1590/2175-8239-JBN-2018-0015

RESUMO:

A síndrome nefrite tubulointersticial e uveíte é uma doença rara, provavelmente subdiagnosticada. As manifestaçoes renais e oculares podem nao ocorrer simultaneamente, tornando o diagnóstico mais difícil. A nefrite é geralmente assintomática, tornando fundamental a avaliaçao da funçao renal em doentes com uveíte. O doseamento da excreçao urinária de ß2-microglobulina é particularmente útil para o diagnóstico. A uveíte, tipicamente anterior, nao granulomatosa e bilateral, manifesta-se após a nefrite na maioria dos casos. O tratamento inclui corticoides e, por vezes, outros imunossupressores. A doença renal tem evoluçao benigna, resolvendo-se espontaneamente ou com terapêutica com corticoides sistêmicos na maioria dos casos, no entanto, a uveíte pode ser crônica ou recorrente. Os autores descrevem três casos de síndrome nefrite tubulointersticial e uveíte, diagnosticados em idade pediátrica, e pretendem alertar para a necessidade de pesquisar sempre alteraçoes renais nos doentes com uveíte.

Palavras-chave:
Microglobulina-2 beta; Nefrite Intersticial; Uveíte.

ABSTRACT:

Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome is a rare and probably underdiagnosed condition. Renal and ocular manifestations may not occur simultaneously, making the diagnosis more difficult. Nephritis may be asymptomatic; therefore, renal function evaluation is essential for diagnosis. Urinary ß2-microglobulin levels may be particularly useful. Uveitis, mostly anterior, nongranulomatous and bilateral, occurs usually after the onset of nephritis. Treatment includes corticosteroids and, eventually, other immunosuppressant agents. Renal disease is usually benign and resolves spontaneously or after treatment with systemic corticosteroids. Uveitis, however, may be chronic or recurrent. The authors described the cases of three pediatric patients diagnosed with tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome. The goal of this paper was to warn the medical community over the need to screen patients with uveitis for renal disease.

Keywords:
beta 2-Microglobulin; Nephritis, Interstitial; Uveitis.

FIGURAS

Citaçao: Pereira C, Gil J, Leal I, Costa-Reis P, Silva JEED, Stone R. Nefrite tubulointersticial e uveíte em idade pediátrica: descriçao de três doentes. Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 40(3):296. doi:10.1590/2175-8239-JBN-2018-0015
Recebido: January 06 2018; Aceito: March 02 2018

INTRODUÇAO

A síndrome nefrite tubulointersticial e uveíte (TINU) é uma entidade rara,1,2 caracterizada por inflamaçao ocular e renal na ausência de outras doenças sistêmicas, sendo um diagnóstico de exclusao.1,3,4 As manifestaçoes podem nao ser concomitantes,2 o que dificulta o diagnóstico.

Representa aproximadamente 5% dos casos de nefrite tubulointersticial5 e menos de 2% dos casos de uveíte, sendo responsável por um terço dos casos de uveíte anterior bilateral pediátricos.1,2

Descrevemos três casos de TINU em idade pediátrica.

CASOS CLINICOS

DOENTE 1

Adolescente de 13 anos, sexo feminino, recorreu ao Serviço de Urgência por visao turva e hiperemia e dor ocular à direita. Negava febre, astenia, anorexia, artralgias, mialgias, úlceras, dor abdominal, lombalgias e queixas urinárias. Diagnosticou-se uveíte anterior, nao granulomatosa, bilateral, sem outras complicaçoes (Tabela 1). Detetou-se hipertensao arterial, elevaçao dos parâmetros inflamatórios (proteína C reactiva 2,6 mg/dL; velocidade de sedimentaçao 96 mm/1ªhora), taxa de filtraçao glomerular (TFG) 48 ml/min/1,73m2, hipocaliemia, acidose metabólica, leucocitúria, glicosúria, hematúria, proteinúria nao nefrótica e elevaçao da ß2-microglobulinúria. Excluíram-se hepatite B e C, toxoplasmose, brucelose e infeçao a Epstein-Barr (EBV) e citomegalovírus (CMV). Radiografia de tórax normal. Enzima de conversao da angiotensina (ECA) normal e anticorpos antinucleares (ANA) e anticorpos anti-citoplasma dos neutrófilos (ANCA) negativos. Ligeiro aumento das dimensoes dos rins na ecografia renal. Foi realizada biópsia renal, que revelou infiltrado intersticial difuso de células mononucleares, compatível com nefrite tubulointersticial aguda (Tabela 2). Foi tratada com dexametasona e midriáticos oculares, prednisolona oral (5 mg/m2/dia), amlodipina e citrato de potássio, com normalizaçao da pressao arterial, da creatinina e da funçao tubular e remissao da uveíte em três meses. Por recorrência da uveíte, dois meses depois iniciou metotrexato (10 mg/m2/semana). Posteriormente, teve duas recorrências, sem envolvimento renal, que ocorreram um e três anos depois do diagnóstico, com necessidade de ajuste da dose de metotrexato (12,5 mg/m2/semana) e de corticoides tópicos, respetivamente. Cinco anos após o diagnóstico, encontra-se assintomática sob metotrexato.

Tabela 1. Descriçao dos três casos apresentados
    Caso 1   Caso 2   Caso 3
Sexo   Feminino   Feminino   Feminino
Idade ao diagnóstico   13 anos   12 anos   12 anos
Apresentaçao clínica   Uveíte anterior, nao granulomatosa bilateral, e hipertensao arterial   Uveíte anterior e intermédia bilateral   Astenia, anorexia, poliúria, noctúria e uveíte anterior e intermédia, nao granulomatosa bilateral, com sinequias
Tratamento   Dexametasona e midriáticos oculares, prednisolona oral, metotrexato, amlodipina e citrato de potássio   Dexametasona, prednisolona e midriáticos oculares, deflazacorte oral e metotrexato   Dexametasona, prednisolona e midriáticos oculares, prednisolona oral e metotrexato
Evoluçao   Normalizaçao da pressao arterial, recuperaçao da funçao renal e remissao da uveíte em 3 meses   Normalizaçao da funçao renal em 6 semanas   Remissao da uveíte em 3 semanas e melhoria da funçao renal
Tempo de follow-up   Cinco anos   Dezoito meses   Cinco meses
Follow-up   Três recorrências da uveíte   Sem recorrências   Uma recorrência da uveíte
Tabela 2. Resultados dos exames complementares de diagnóstico realizados nos casos descritos
  Caso 1 Caso 2 Caso 3 Valores de referência
Avaliaçao analítica
Hemoglobina (g/dL) 12,9 10,8 11,1 12-15,3
VS* (mm/1ªhora) 96 120 9 3-13
Leucócitos (/uL)- Neutrófilos (/uL)- Eosinófilos (/uL)- Basófilos (/uL)- Linfócitos (/uL)- Monócitos (/uL) 1489011500400402340540 980049008001003200800 63803710240301810590 4000-110001900-75000-5000-2001000-4800100-1000
PCR* (mg/dL) 2,6 - 3,19 < 0,5
Ureia (mg/dL) 41 36 61 16-49
Creatinina (mg/dL) 1,4 1,2 1,48 0,44-0,68
TFG* (ml/min/1,73m2) 48 47 47 > 90
Sódio (mmol/L) 138 137 140 135-145
Potássio (mmol/L) 3,0 4,0 4,1 3,5-5,1
Cálcio (mg/dL) 9,4 9,5 9,4 8,6-10,2
Fósforo (mg/dL) 3,1 4,2 4,3 2,5-6,0
AST* (U/L) 14 19 22 0-32
ALT* (U/L) 11 14 30 0-33
Proteínas totais (g/dL) 8,7 8,7 7,1 6,4-8,2
Albumina (g/dL) 3,9 4,4 3,4 3,5-5,2
Gasimetria
pH 7,30 7,38 7,33 7,35-7,45
Bicarbonato (mmol/L) 21 22,5 22,6 22-26
Análise sumária de urina
pH 6,5 6,0 5,0 5,0-8,0
Densidade 1,010 1,013 1,018 1,015-1,025
Leucócitos (/uL) 125 25 25 Negativo
Eritrócitos (/uL) 10 10 250 Negativo
Glicose (mg/dL) 250 100 100 Normal
Proteínas (mg/dL) 100 75 75 Negativo
Proteinúria de 24 horas (mg/m2) 366 240 - Negativo
Excreçao de ß2-microglobulina na urina (mg/L) 19,83 - 12,51 0,03-0,10
Histologia renal Interstício cominfiltrado difuso decélulas mononucleares.Imunofluorescêncianegativa. Naorealizada Interstíciocom infiltradolinfoplasmocitário.Imunofluorescêncianegativa.  

* VS: velocidade de sedimentaçao; PCR: proteína C reativa; TFG: taxa de filtraçao glomerular; AST: aspartato aminotransferase; ALT: alanina aminotransferase.

DOENTE 2

Adolescente, 12 anos, sexo feminino, com fotofobia e hiperemia ocular havia quatro semanas. Diagnosticou-se uveíte anterior e intermédia bilateral (Tabela 1). Normotensa, com anemia ferropênica, VS 120 mm/1ªhora, TFG 47 ml/min/1,73m2, leucocitúria, glicosúria, hematúria e proteinúria nao nefrótica (Tabela 2). Excluíram-se doenças infeciosas e autoimunes. Radiografia de tórax e ecografia renal sem alteraçoes. Iniciou terapêutica com midriáticos e corticoides tópicos e deflazacorte oral. Recuperou a funçao renal em 6 semanas e ocorreu remissao da uveíte em 2 meses, tendo suspendido o corticoide sistêmico e iniciado metotrexato (10 mg/m2/semana).

Dezoito meses após o diagnóstico, mantém-se assintomática, sem alteraçoes da funçao renal ou recorrência da uveíte, sob terapêutica com metotrexato.

DOENTE 3

Adolescente, 12 anos, sexo feminino, com astenia, anorexia, noctúria, polidipsia, anemia normocítica normocrômica e TFG 59 ml/min/1,73m2. Referenciada dois meses depois, com dor e hiperemia ocular à direita, sendo diagnosticada uveíte anterior e intermédia, nao granulomatosa bilateral, complicada de sinequias (Tabela 1). Apresentava PCR de 3,19 mg/dL, TFG de 47 ml/min/1,73m2, leucocitúria, glicosúria, hematúria, proteinúria nao nefrótica e elevaçao da ß2-microglobulinúria (Tabela 2). Excluíram-se doenças infeciosas e autoimunes. Radiografia de tórax normal. A histologia renal revelou infiltrado intersticial linfoplasmocitário, compatível com nefrite tubulointersticial aguda (Figura 1). Foi tratada com corticoides e midriáticos oculares, prednisolona oral (12,5 mg/m2/dia) e metotrexato até 15 mg/m2/semana. Remissao da uveíte três semanas após o diagnóstico e melhoria da funçao renal. Dois meses depois, teve recorrência da uveíte, tendo reiniciado corticoides tópicos. Atualmente, está em remissao sob metotrexato.

DISCUSSAO

Descrevemos uma série de três doentes com síndrome TINU, uma doença rara, com poucos casos publicados.1,3,6

A incidência é superior no sexo feminino (3:1),7 afetando predominantemente pessoas mais jovens, com idade mediana de 15 anos ao diagnóstico,7,8 à semelhança do que se verificou nesta série.

A patogênese permanece por esclarecer.4 A associaçao com fármacos e infeçoes foi estabelecida em alguns casos, incluindo anti-inflamatórios nao esteroides, antibióticos e infeçoes por Mycobacterium tuberculosis, Toxoplasma gondii, Epstein-Barr e Varicela Zoster.3,8 Recentemente, foi descrita a presença de autoanticorpos contra uma proteína C reativa modificada localizada no rim.9

Os critérios de diagnóstico de TINU permitem estabelecer um diagnóstico definitivo na presença de uveíte anterior, com ou sem envolvimento dos segmentos intermédio ou posterior, de aparecimento até 2 meses antes ou 12 meses depois de nefrite tubulointersticial. A nefrite pode ser diagnosticada por critérios clínicos, que incluem reduçao da TFG, alteraçoes na análise de urina (aumento da ß2-microglobulina, hematúria, proteinúria nao nefrótica, glicosúria, piúria, eosinófilos na urina ou cilindros leucocitários e alteraçoes sistêmicas (febre, astenia, perda de peso, exantema, dor abdominal ou no flanco, artralgias ou mialgias e alteraçoes laboratoriais, como anemia, eosinofilia, aumento da velocidade de sedimentaçao ou alteraçoes da funçao hepática).1 A biópsia renal, nao sendo obrigatória, permite confirmar o diagnóstico.1,4

A uveíte geralmente é anterior, nao granulomatosa e bilateral,2,4 tal como nos casos descritos. O envolvimento do vítreo também pode ocorrer,2,4 como nas doentes 2 e 3.

A nefrite tubulointersticial pode ser assintomática ou associar-se a sintomas sistêmicos, artralgias, mialgias, dor abdominal e lombar, poliúria e nictúria.1,2,3 Precede a uveíte em 65% dos casos.4,7 Nas doentes 1 e 2, a avaliaçao da funçao renal foi realizada apenas após o diagnóstico de uveíte, sendo entao estabelecido o diagnóstico de nefrite tubulointersticial.

A excreçao urinária de ß2-microglobulina encontra-se aumentada em 87% dos casos, por defeito na sua reabsorçao tubular. O doseamento da ß2-microglobulina urinária é um teste nao invasivo, com sensibilidade de 88% e especificidade de 70% no diagnóstico. A combinaçao da diminuiçao da TFG e da elevaçao da ß2-microglobulinúria aumenta significativamente o valor preditivo positivo desse teste.1

A biópsia permite a confirmaçao da nefrite,1 tendo sido realizada nas doentes 1 e 3. No entanto, o diagnóstico da síndrome TINU pode ser estabelecido mesmo sem biópsia, desde que estejam presentes critérios clínicos de nefrite tubulointersticial, como se verificou na doente 2.

O diagnóstico diferencial inclui outras doenças que podem cursar com nefrite tubulointersticial e uveíte, nomeadamente sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico, poliangeíte granulomatosa, doença de Behçet, sífilis, tuberculose e brucelose.1,3,4

O diagnóstico definitivo de síndrome TINU foi estabelecido nas três doentes, após exclusao de outras doenças sistêmicas.

O tratamento da uveíte inclui inicialmente e na ausência de complicaçoes do segmento posterior, midriáticos e corticoides tópicos, sendo necessária a terapêutica com corticoides orais e/ou outros imunossupressores caso haja doença refratária ou recorrência.2,4 A terapêutica com imunossupressores, nomeadamente metotrexato, micofenolato de mofetila, azatioprina ou ciclosporina, está indicada nos casos de resistência à terapêutica com corticoides, recorrência da uveíte ou efeitos adversos associados aos corticoides.4,10

A uveíte pode ser crônica ou apresentar recorrências em 50% dos casos,1,2,4 como se verificou nas doentes 1 e 3. Podem verificar-se recorrências até dez anos após o diagnóstico,11 sendo essencial o seguimento oftalmológico desses doentes. Complicaçoes oculares, nomeadamente sinequias, edema do disco óptico, cataratas e glaucoma foram descritas em 21% dos casos.7

A doença renal geralmente é autolimitada e resolve espontaneamente ou após o tratamento com corticoides.2 No entanto, 10% progridem para doença renal crônica, por vezes com necessidade de técnicas de substituiçao da funçao renal.7 Associa-se o atraso na instituiçao da terapêutica com corticoides sistêmicos à progressao para doença renal crônica.12

Os autores consideram assim essencial um elevado grau de suspeiçao e a avaliaçao de um eventual compromisso renal em todos os casos de uveíte, para um diagnóstico correto e instituiçao atempada da terapêutica, de modo a evitar a progressao da doença renal e prevenir as complicaçoes oculares.

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